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信诺维URAT1痛风新药关键II期数据公布

2022-01-25

在全球范围内，高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）及痛风的患病率和患病人数逐年上升，全球药物市场也呈现增长趋势。然而，伴随着痛风和高尿酸血症日益成为继“三高”之后的常见慢性病之一，临床药物疗效却差强人意，面对这个全球范围内的临床痛点，近期国内创新药企信诺维公布了自主研发的一类痛风新药URAT1二期临床数据，有望从高效与安全性等方面为全球痛风患者带来福音。

百亿市场规模，痛风药物亟待突破

尿酸是嘌呤代谢的产物，来源主要包括内源性细胞代谢分解的核酸，以及其他嘌呤类化合物和外源性食物中嘌呤的代谢和分解。正常生理条件下，尿酸的合成与排泄处于动态平衡，大多数经肾脏处理和排泄，一部分进入肠道被细菌分解。但是当长期摄入高嘌呤食物以及中间合成代谢酶功能紊乱，或者肾尿酸排泄能力不足时，通常就会导致血液中尿酸浓度增高，进而诱发高尿酸血症；当过高水平的尿酸盐结晶沉积在关节处时，又会诱发局部炎症反应和组织破坏，多表现为大脚趾关节红肿剧痛，简称痛风。

参考文献1

因此，高尿酸血症和痛风是可以说是一种疾病发展过程中的两个不同阶段。有多项证据表明，高尿酸血症和痛风是慢性肾病、高血压、心脑血管疾病及糖尿病等疾病的独立危险因素，是过早死亡的独立预测因子。

依据《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019版）》，非同日2次血尿酸水平超过420μmol/L则被判定为高尿酸血症。据弗若斯特沙利文数据显示，2020年全球高尿酸血症和痛风患病人数合计超过11亿，中国患者也已经超过2亿，预计将在2024年分别达到11.3亿和2.6亿人，国内患者人数也将在2024年分别达到2.0亿和4325万。

随着全球患者的不断增长，全球药物市场规模也相应地持续增高。全球痛风药物市场规模从2015年的26亿美元增长至2019年的32亿美元，预计将在2024年增长至33亿美元。尽管受集采政策影响，中国的痛风药物市场在近两年有所下降，但长远来看也是百亿市场。

全球痛风药物市场规模（来源：弗若斯特沙利文）

中国痛风药物市场规模（来源：弗若斯特沙利文）

XNW3009数据公布，URAT1再启程

尿酸是诱发高尿酸血症与痛风的关键因素，因此抗高尿酸血症药物研发的策略主要就是减少尿酸产生或促进尿酸排泄。

尿酸盐转运蛋白1 (URAT1) 是一种主要的尿酸盐转运蛋白，参与肾脏对尿酸的重吸收和排泄。作为有机阴离子转运蛋白（OAT）家族的成员，URAT1具有12个预测的跨膜结构域，主要在胎儿和成人肾皮质的近端小管细胞的细胞质和腔细胞膜中表达。URAT1是一种阴离子交换剂，可特异性地从近端小管重新吸收尿酸，以换取单价阴离子，如乳酸、烟酸、乙酰乙酸和羟基丁酸等。简单来说，尿酸首先通过肾小球滤过和/或通过OAT1/3的主动摄取进入近端小管；接下来，通过尿酸盐通道从近端细胞中消除，然后被 URAT1从近端小管重新吸收到细胞中，再吸收的尿酸通过另一种转运蛋白GLUT9 (SLC2A9) 返回血液。

参考来源：TAKAHASHI CLINIC

因此，URAT1抑制剂作为抑制尿酸重吸收的策略，并吸引全球多家药企布局，包括Merck、Novartis、Labaz( Sanofi)等知名跨国药企。但由于肝毒性、肾毒性等安全性因素，URAT1抑制剂的临床使用受限并上市销售不佳，导致多个产品因商业原因已主动撤出市场。

信诺维开发的XNW3009是一款新型URAT1抑制剂，可显著抑制人尿酸转运体1（hURAT1）的活性，IC50值低于同类URAT1抑制剂苯溴马隆、来辛奴拉的40倍以上。

XNW3009具有独特的药化设计，一方面，XNW3009具有较好的肝细胞代谢稳定性，没有苯溴马隆导致肝脏毒性的代谢产物生成，体外肝细胞毒性试验也显示XNW3009的肝细胞毒性显著低于苯溴马隆；其次，XNW3009相较于同类上市药物展现了更高的安全窗口，有效的克服或极大程度降低了已上市同靶点药物存在的肝、肾毒性风险；第三，XNW3009具有良好的药代动力学特征，个体变异小、无食物影响、无CYP酶诱导作用，临床推荐剂量血药浓度远低于CYP酶/转运体抑制浓度，药物药物相互作用可能性较小，对于伴随高血压、高血糖、高血脂等慢性疾病的高尿酸血症（伴或不伴痛风）人群存在临床使用便利。

2019年，XNW3009在澳洲首次开展临床研究；2021年3月，信诺维在药物临床试验登记与信息公示平台公示了一项XNW3009片在高尿酸血症（伴或不伴痛风）患者中降尿酸的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、苯溴马隆对照、平行分组的II期临床研究。

2022年1月23日，信诺维公布了XNW3009最新进展。根据公告，XNW3009即将进入III期临床。II期临床数据显示，0.5mg剂量组每次给药即可实现血清尿酸浓度≤360umol/L的受试者比例超过72%，而苯溴马隆50mg对照组血清尿酸浓度≤360umol/L的受试者比例为51.9%。与苯溴马隆相比，XNW3009片展现了优异的降尿酸疗效。XNW3009安全耐受性良好，不良事件多为1~2级的轻度不良事件，未见明显的肝、肾毒副作用，同时在临床药理学方面也展现了良好的药代和药效动力学特征。

就目前公布的数据而言，XNW3009具有更好的疗效和安全性优势，具备Best-in-Class潜质。首先，XNW3009的0.5mg剂量每次给药血清尿酸浓度≤360umol/L受试者比例超过72%，显著优于来辛奴拉单药（29.9%）和对照药物苯溴马隆（51.9%）的患者比例。其次，从URAT1同类产品的发展和商业化路径来看，安全性是其最主要的瓶颈，XNW3009在II期研究中未见同类产品显示的明显肝、肾毒副作用，不良事件多为1~2级的轻度不良事件，具有更好的安全耐受性。

XNW3009从第一例患者入组（2021-03-31）至临床试验结果披露不到10个月，可谓进展神速。高效的执行力和快速推进，让XNW3009在国内同类产品中也具有了速度优势，如今进入III期研究，有望博得国产首个上市URAT1的彩头。最重要的是，安全性的优势能够让XNW3009在商业化竞争中增色出彩。

聚焦Best-in-Class/First-in-Class，信诺维的战略谋划

从XNW3009的临床开发进度，也不难看出信诺维的战略谋划和策略。

信诺维由科学界，产业界和投资界资深领导者创立，旨在为世界范围内重大未满足临床需求提供高质量解决方案，致力于打造领先的靶向治疗、PROTAC和抗生素平台。目前，管线有6款产品处于临床开发阶段，1款产品处于IND-Enabling阶段，15款产品临床处于前阶段，疾病领域涵盖代谢、抗感染和肿瘤。信诺维医药在苏州、上海、北京、波士顿和澳洲均设有研发机构，以造福人类健康为己任。

XNW3009是信诺维在临床中极力推进的产品之一，聘请国际、国内知名的风湿免疫领域专家栗占国教授担任PI之一。XNW3009具备潜在Best-in-Class的高效和安全性潜质，对于改善高尿酸血症和痛风临床护理质量将有重要意义。除此之外，XNW7201则是一款在肿瘤领域具备First-in-Class潜力的临床药物，是国内同靶点药物中，率先开展Ⅱ期临床研究的产品。

产能方面，2020年信诺维在苏州市工业园区完成30亩产业化用地的购置，作为未来创新药制剂生产和运营基地。项目建成后，年产注射用无菌冻干粉针剂2000万支，片剂4亿片、胶囊6亿粒。支持2-3个无菌注射剂品种和4-6个口服固体品种的商业化生产供应。

在资本市场，信诺维成立4年完成融资金额超过20亿，足见资本市场对其经验和产品前景的认可。2022年，信诺维将启动IPO申报，充足的现金流将保障信诺维临床研究的持续推进以及新产品的开发。

总结

在时下创新药内卷、Fast Follow尘嚣至上中，“唯快不破”仍是一些药企追求的目标。然而，纵观URAT1抑制剂产品的生命规律和商业化现状，在这个领域仅仅凭借“快”恐将难以立足。唯有像信诺维这般，打磨出有效性或安全性差异化显著的产品，才能够真正的行稳致远。

参考资料

[1]高尿酸血症研究进展. 云南民族大学学报（自然科学版），2021，30（2）：135

[2]中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019). 中华内分泌代谢杂志，2020:36（1）：1

[3]Geographical distribution of hyperuricemia in China: a comprehensive systematic review and meta-analysis. Global Health Research and Policy,2020, 5:52

[4]痛风和高尿酸血症病证结合诊疗指南. DOI:10.13288/j.11-2166/r.2021.14.018

[5]治疗痛风和高尿酸血症药物的研究进展. 药物评价研究，2021,44（8）：1811

[6]从《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》谈高尿酸血症的治疗. 药品评价, 2014, 11(1): 21-23