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研发成功率翻倍，吉非替尼、克唑替尼都因此“死药回生”！CDE发布

2021-12-08

生物标志物对于新药研发到底有多重要？

一项针对2011~2020年间临床开发成功率和影响成功率因素的研究显示，1779家公司的9704个临床开发项目中，“使用生物标志物对患者预先进行筛选的药物开发项目最终获批的成功率达到15.9%，是未使用生物标志物的项目的2倍以上。生物标志物对患者进行筛选的作用在II期临床试验阶段尤为明显，将II期临床项目成功进入III期的比例从28.3%提高到46.3%。”

随着12月7日，CDE发布《生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则》，快速转型升级中的中国创新药研发又将迎来一场标志性的改变……

监管接轨科学

“Biomarker，将在新药研发中发挥重大作用，需要整体、前瞻的设计。对快速转型升级中的中国新药行业更是如此。”普瑞基准创始人、CEO季序我在CDE文件发布的当天发在朋友圈的评价。

事实上，同CDE每次发布接轨ICH指导原则的意义一样，都是从监管层面针对创新药审评审批与国际接轨的一个重要举措。

首先这一文件对生物标志物的定义、分类、开发、临床应用等做出了明确。

关于生物标志物的定义，CDE在文件中明确：

生物标志物通常是指能被客观测量和评价，反映生理或病理过程，以及对暴露或治疗干预措施产生生物学效应的指标。

生物标志物的检测可广泛地应用于病人的筛查、诊断、临床研究、指导用药、预后等领域。

关于生物标志物的分类，文件根据根据功能特点的不同，将与药物研发相关的生物标志物分为了六种类型：诊断性生物标志物、预后性生物标志物、预测性生物标志物、药效学生物标志物、安全性生物标志物、监测性生物标志物。并举例说明了各个生物标志物的作用，譬如，通过采用预测性生物标志物的富集研究设计，可精准筛选出潜在获益的患者人群开展临床试验。基础研究发现间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因是非小细胞肺癌(NSCLC)的关键驱动基因之一，在ALK抑制剂临床研发中采用富集设计，选择具有ALK融合基因的晚期NSCLC患者作为研究人群开展研究，可极大提高研发效率。

“这是CDE从监管层面建立起的分类框架”，季序我指出，此前，对生物标志物的定义、分类等从科学角度有明确的界定，此次政策出台，给出了监管角度的界定，表明了CDE对生物标志物的重视。监管努力与科研的前沿接轨，在早期临床试验阶段，甚至在临床前研究阶段，就有必要去探索生物标志物，去做前瞻性、系统性的规划， “总体来说，监管部门现在是鼓励药企在早期临床阶段的时候，就去开展生物标志物的探索研究。”

“开发的流程也完全透明了。”一位诊断行业内人士透露，CDE规范了生物标志物的开发时机以及开发流程也是将伴随诊断的开发流程透明化。

另一个方面，CDE在文件中还明确表示“不仅在药物临床研发阶段探索和研究生物标志物，还应在药品上市后继续开展探索和研究，发挥其在药物全生命周期中的作用，精准治疗人群，控制患者安全性风险。” “从科学上来说，这是一个非常自然的事情。”季序我直言。例如，耐药是肿瘤药物不可回避的问题，而通过把“组学+生物信息”的手段引入已上市药物的真实世界研究，可以获得对耐药机制更深刻的理解，甚至发现耐药机制相关的生物标志物，将会有助于药企进行后续研发，例如合理的药物联用的开发，充分挖掘药物的临床价值。同样的逻辑也可能适用于寻找药物安全性的生物标志物。

此外，在文件的第10页“预测性生物标志物的应用”部分，CDE也明确指出“在抗肿瘤药物研发过程中，通过应用预测性生物标志物筛选出最有可能从治疗中获益的优势人群开展研究，是提高研发成功率的重要方法。”索元生物CFO陈纪正指出，这也是CDE发布这一指导原则的目标，即鼓励药企应用生物标志物来提高研发成功率。

新药研发“守护神”

一款新药从靶点确立到最终成药上市需要花费十余年漫长的研发过程与上十亿美金的投入，并且存在很高的研发风险，进入临床I期的新药最终成功上市的比例较低，如何提高新药研发的成功率是全球的医药研发公司不断追求的目标。

在新药开发中引入生物标志物，能够有效的提升药物研发成功率，已成为新药研发的共识。

在BIO与Informa Pharma Intelligence和QLS Advisors联合发布的《2011~2020年间临床开发成功率和影响成功率因素》报告中，对1779家公司的9704个临床开发项目进行了分析，结果显示，通过生物标志物对患者进行筛选与临床开发的药物成功率明显高于没有生物标志物的药物研发。

从新药研发成功率来看，使用生物标志物对患者预先进行筛选的药物开发项目最终获批的成功率达到15.9%，是未使用生物标志物的项目的2倍以上。生物标志物对患者进行筛选的作用在II期临床试验阶段尤为明显，将II期临床项目成功进入III期的比例从28.3%提高到46.3%。

图片数据来源于BIO（Biotechnology Innovation Organization）、QLS（Quantitative Life Sciences）与Informa Pharma Intelligence联合发布的《2011-2020年临床研发成功率及其贡献因素》报告

陈纪正对此表示认同，“通过开发预测性生物标志物引导药物研发将有效提高药物研发的成功率。”First in class药物从临床1期到最终顺利上市，生物标志物发挥着重要作用，“有生物标志物的FIC药物成功率是没有生物标志物的一倍多。

虽然使用生物标志物在临床III期试验中的成功率可以达到68.2%，但是找到正确的药物基因组生物标志物并不容易，这也导致在创新药研发过程中大部分临床试验未能使用生物标志物。弗若斯特沙利文出具的行业研究报告数据显示，使用生物标志物的临床试验在临床I、II、III期试验中的占比分别为9.38%、3.02%及6.69%，意味着在临床III期试验中约超过93%的试验未使用生物标志物。

图片数据来源于BIO（Biotechnology Innovation Organization）、QLS（Quantitative Life Sciences）与Informa Pharma Intelligence联合发布的《2011-2020年临床研发成功率及其贡献因素》报告，弗若斯特沙利文整理分析；NDA：提交新药上市申请；BLA：生物制品上市申请。

而很多没有生物标志物或没有找到正确生物标志物的新药在临床研究中因为未能达到预设疗效，导致临床试验失败，而这些失败的药物通过寻找新的、正确的生物标志物进而找出药敏性人群，进而大幅提升临床试验成功率，实现“死药回生”。易瑞沙（吉非替尼）是当前治疗恶性肿瘤常用的靶向药物，但实际上，易瑞沙初始的临床III期也曾失败，彼时阿斯利康并未找到生物标志物，而最终由哈佛大学的两家实验室发现EGFR突变是易瑞沙的生物标志物，从而诞生了肺癌明星药。

然而，寻找正确有效的生物标志物也并非易事。

“大部分首创新药的研发会将靶点作为预测性生物标志物，并通过动物实验或细胞株试验得到预期内的结果。但生物信号传导的复杂性及人体和动物或单一细胞株的巨大差异，可能导致这些预期结果未能在人体临床试验中得到验证。”陈纪正解释，“这说明生物标志物未见得是药物靶标本身，比如辉瑞研发的cMet激酶抑制剂克唑替尼，针对cMet扩增的肿瘤未有很显著的疗效。但幸好克唑替尼被发现在很少见的一些含有ALK融合基因的肺癌病人中疗效异常显著。”正确生物标志物的发现让辉瑞将ALK作为生物标志物指导克唑替尼治疗这一小部分肺癌病人。由于其效果显著，FDA在克唑替尼临床二期试验完成后即批准该药上市。

对于国内创新药企而言，生物标志物在新药研发中重要意义的也正在逐渐被认清。“过去国内大部分平台做都在做me-too/me-better，可以直接用已被发现的生物标志物，因此国内企业对开发新的生物标志物的重要性及难度的理解可能就没那么深刻，但随着中国出现做更多真正的FIC药物的企业，将会更加重视生物标志物的研究。”陈纪正表示。

的确，生物标志物在药物开发中的重要性越来越被行业重视，尤其是肿瘤领域。季序我指出，可以明显看到产业当前的趋势是，越来越多创新药公司意识到生物标志物对创新药研发的重要性，在新药进入临床试验时积极研究和探索生物标志物，并且从过去的follow已知生物标志物（目前大部分由跨国药企研究发现），逐渐开启创新实践，寻找全新、“原研”的生物标志物，实现源头创新。