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专访李自强：伟德杰生物为何能成为国家重大新药创制责任单位？

2021-11-10

有一个药连续八年成为当之无愧的“药王”，2020年销售额超200亿美元，这就是修美乐，主要适应症为自身免疫性疾病。在2020年全球销售额TOP20的药品中，自身免疫性疾病药物占了4个。这是个规模超千亿美元的大市场，且正在逐年增长。

什么是自身免疫性疾病？正常情况下，人体自身免疫系统只对侵入的外来物细菌、病毒等产生攻击消灭。但当免疫系统本身出现异常，误攻击人体正常细胞，就会引起免疫能力异常、损害破坏自身组织或器官，导致炎症性疾病。典型如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、红斑狼疮、银屑病等。

自身免疫性疾病难以治愈，一旦患病，大多数患者需要长期用药，严重影响生活质量，部分疾病具有高致残性，是困扰全球的重大健康难题，有巨大的临床治疗需求未被满足。由于发病机制尚未完全明了，药物开发空间大，自身免疫性疾病是一座尚待深挖的大金矿。

研究数据显示，全球大约有7.6%～9.4%的人患有各种类型的自身免疫性疾病，2019年全球该领域药物市场规模为1169亿美元。中国的自身免疫性疾病市场还没有准确的数字，已知的类风湿性关节炎患者大约有600万人。

在治疗用药选择上，全球范围内，生物制剂已取代小分子药物成为治疗自身免疫性疾病的主要药物。具体到生物药靶点，过去十几年，以修乐美为代表的TNF-α抑制剂占据全球自身免疫性疾病主要市场。但随着其专利过期，新靶点重大突破，白介素（interleukin，IL）类抗体药正在将自身免疫性疾病的治疗拓展到全新的阶段。

中国的自身免疫性疾病市场仍处在发展阶段，目前治疗药物主要以小分子药为主。以类风湿性关节炎为例，一些发达国家的患者生物制剂治疗使用比例约70%，国内现有患者的生物制剂使用比例仅为8.3%。中国正处在自身免疫性疾病生物药爆发式增长的拐点，获批用药少，大量未被满足的临床需求急需本土创新药企业填补。

伟德杰生物是较早布局自身免疫性疾病领域创新药开发的创业公司。创始人李自强在博士后期间研究人体产生高效抗体的机理，后加入全球知名药企诺和诺德中国研发中心。在诺和诺德期间，李自强曾经兼任全球课题采购委员会七个成员之一，负责搜寻全球范围内优质的抗体项目，深度调研了几十个项目。

彼时，阿达木单抗和托珠单抗上市后良好的表现，激发了生物医药领域挖掘新靶点的热潮。李自强看过众多抗体药项目后发现，许多新靶点机理方面的研究还不够全面，针对其靶点开发的抗体药物真正开始临床研究后效果其实并不如想象中好。这些抗体药物确实有些效果，但跟标杆药物相比效果则差一些。说明这些靶点虽然参与致病机理，但却并不是主要靶点。

因此，要找到市场化有前景的新靶点极其难，大型药厂有钱、有人、有资源、有经验下尚且概率极低。但相比较，如果在已经相对成熟的靶点上通过技术的进步做更优甚至最优的抗体药物，看上去则是一条更为可靠的路径。

鉴于博士后期间在抗体领域的研究和在诺和诺德做研发的经验积累，李自强选择创业。经过十年的潜心研发，从零开始自主搭建了世界领先的抗体筛选优化平台、融合蛋白CMC平台和体外活性评价平台。伟德杰生物以成熟靶点为基础，通过以独有的、国际领先的自有平台技术，筛选亲和力、生物学活性更高的分子结构，开发拥有国际知识产权、同类最优（Best-in-class）的自身免疫性疾病抗体药。

目前，IL-6R靶点药物VDJ-001已于今年完成Ib/Ⅱa期临床研究，并将于近期揭盲。该产品对标托珠单抗，以高于原研药几百倍的亲和力、几十倍的体外活性有望成为治疗类风湿性关节炎的重磅药物。

与此同时，伟德杰另有多个同类优效药物开发进入临床或IND申请阶段。获得国家重大新药创制、北京市科委重大新药创制项目在内的多项基金支持。其位于浙江台州2000LX2的抗体一次性生产线GMP厂房也已建造收尾，预计2022年初投入使用。

伟德杰生物创始人李自强是最早一批在国外从事抗体学术研究，后到国际知名制药大厂历练，最终自己创业的海龟，用“科学家”的态度，“真的解决一些老百姓用药的问题”是他最朴素的理念。

只要技术没问题，道路迟早要走通

久友：李总，10年前外企很好，当时为什么下定决心出来创业，来啃创新药的“硬骨头”？

李自强：我2011年从诺和诺德出来创业，当时国内做创新药的特别少，资本也很少投资创新药企业。我出来创业有两方面因素。一是此前在外企一直做研发，从科学家角度还是想把外企里看到、学到的经验在国内做点事情，真的解决一些老百姓用药的实际问题。追求富裕不是我的人生目标，小时候也穷过，比较优越的生活也过过，我对物质生活的要求不高。

第二个更具体的因素是，当时在诺和诺德深度调研了全球几十个抗体项目，过程中我意识到自免领域很多重要的导致疾病的靶点其实已经发现了，成熟的靶点已经有上市药物但是临床效果欠佳，那么利用新的一些技术是不是可以做出更好的产品来？两三个不同的靶点组合到一起，是不是能达到更好的治疗效果？就像堵漏洞一样，有三个漏洞如果堵上两个主要的，漏水就慢了。

这两个研发思路也是我们公司现在的理念：已知靶点+新技术平台，把药物做到更好，做到同类最优，解决一些未被满足的临床需求。

久友：2011年中国的创新药市场还极不成熟，那个时间点选择创业是不是还太早了？是什么让您有信心迈出这一步？

李自强：一个人想做一件事，不可能等到市场成熟了再来做。一开始也想跟中国的上市公司合作把研发做起来，上市公司有钱，但当时他们对抗体药、创新药的研发理念不同，没有找到合作点。我当时决定不管怎么样都要自己做，就和家人一起凑了大概几百万，开始慢慢做。现在回想十年前的决定，确实是有勇气。

做创新药，前期研发是核心，从技术层面我觉得能做，那么在创业过程中碰到这样那样的问题，迟早都能克服。这么多年来我们确实也很艰苦，碰到很多困难，但踏踏实实一步一个脚印走下来了。我坚信只要技术没问题，团队能够努力，这条道路迟早是要走通的。

久友：创业十多年，您遇到最大的困难是什么？

李自强：最大的困难还是人才，一个公司要发展就要不断吸收新的人才，局限很多企业发展速度的主要原因还是资本和人才两块的短缺。有资本才可以找到更好的人才，有更好的人才才能加快公司的发展速度，创业公司难就难在这里。

员工的稳定性、积极性、创造性都非常重要。这几年我们自己培养了一些人，也从外部吸引了一些顶尖的科学家加入。我们的首席科学官张筠博士，是免疫学科班出身，一直在全球顶尖的制药公司从事免疫调节药物的研发工作，有近30年的经验，参与过多个化学药物和抗体药物的研发，是全球华人科学家在免疫领域药物研发的佼佼者。还有田新生博士、张小锐博士的加入也强大了我们的自主研发能力和新药开发经验。

久友：您刚才提到资本的重要性。公司的融资情况如何？

李自强：创业以来，我们也承担了国家重大新药创制项目、北京市科委重大新药创制项目、北京市委医药健康重点创新研发项目多个重要项目，获得了政府的资金扶持。另外去年国投创业（重大专项基金）、久友资本、荷塘创投、道远资本、鸿博创业等机构也在B轮支持了我们。

亲和力高了几百倍，活性高了几十倍

久友：您提到伟德杰生物是在已知靶点上通过自研的核心技术筛选出同类最优的药物，这个核心技术是指？

李自强：我们的抗体亲和力提高平台技术全球来看都是比较独特的。抗体药研发技术从早期的噬菌体展示，发展到后来的酵母展示，再到哺乳细胞展示，我们的核心技术是在哺乳细胞展示里最特殊的一种——B细胞展示，我们更厉害的是在B细胞展示系统里能够在细胞内对抗体或者蛋白DNA序列进行突变优化，我们能够把抗体的亲和力优化到10-12摩尔（目前国际上上市的大多数抗体的亲和力能达到10-11摩尔就很不错了）。开发亲和力更高、活性更高的潜在“best-in-class”药物，降低病人的用药剂量和生产成本，提高市场竞争力。另外我们有成熟可靠的抗体/融合蛋白CMC平台，CMC中试生产都是自己做的。还有非常完备的体外活性评价平台，尤其是原代细胞的体外活性评价平台。这三个技术平台是我们从创业开始就一步步自己摸索搭建起来的，在公司发展前期也带来了一些收入。

久友：伟德杰布局了多条管线，各管线最新的研发推进情况是？

李自强：现在有两个产品进入了临床阶段，都是自有专利。治疗类风关的IL-6R抗体产品VDJ-001是进展最快的一个项目，已经做完两个临床，这块正在加快临床开发。这个分子也获批了II期新适应症巨淋巴结增生症（Castleman’s Disease），是一种少见的淋巴细胞增生性疾病，在国内我们是第一个治疗该适应症的创新性产品。第二个CTLA-4-Ig抗体融合蛋白产品VDJ-002正在做健康人I期临床，是在原研药阿巴西普基础上做的优效药物。其他几个临床前管线里，一个准备近期递交，一个是长效调节性T细胞的激活剂，这个分子我们也比较看好，潜在的适应症较多，明年上半年申报。另外，研发的管线里还有十几个单靶点和双靶点的相对早期的项目，涵盖自身免疫病、罕见病以及肿瘤领域。

久友：IL-6R抗体产品是进展最快的，当初为什么选择IL-6R靶点做优化？

李自强：这个靶点比较成熟，从做项目的经验，我认为这个靶点是非常可靠的。

第一，IL-6信号通路在很多的自身免疫性疾病里是过表达的，比如类风关病人关节液里它是变化最明显的，这从生物学机理上表明它跟自身免疫性疾病是非常有关的；

第二，从机制上也说得通，因为它控制很多炎症因子的表达，甚至控制自身的表达。比如IL-6信号通路越强，它就表达更多的IL-6。该通路还控制着趋化因子的表达，这些趋化因子对细胞的迁移有很重要的作用，像类风关病人细胞迁移进到关节腔里进行增殖；

第三，当时有一篇特别有名的文献，在小鼠里过表达了IL-6，意外发现小鼠产生全身性的自身免疫性疾病。这个说明了非常重要的问题，过表达会产生自身免疫性疾病。相反在小鼠里把IL-6基因拿掉，再怎么诱导小鼠都不会得类风关的症状。还有，IL-6信号通路控制着很多激酶、生长因子VEGFA、PD-L1、磷酸化STAT3等等表达，这些很多都是抗肿瘤药物的靶点，说明该信号通路在治疗肿瘤领域有很大的潜在价值。

久友：亲和力提高几百倍体现在治疗效果上是药效更好了？

李自强：亲和力高是前提条件，生物学活性更好是取得更好临床效果的必要条件。理论上，亲和力高、生物学活性强的抗体有潜在的临床效果更好，用药量更少等优势。

久友：IL-6R抗体产品类风关今年完成了临床Ib/Ⅱa期，最新数据有出来吗？

李自强：近期会揭盲。我们已经做完两个临床，但是自免疫领域要求严格很多，接下来我们还要再做一个大二期，再做一个大三期。

未被满足临床需求巨大

久友：自身免疫性疾病跟肿瘤在临床有很大的差别吗？

李自强：肿瘤领域有效性是第一考量目标，好多实验不用做，比如生殖毒性实验、致癌性试验不用做，这任何一个实验都要花两三千万人民币和三四年时间。自身免疫疾病是慢性病，安全性是首要的，安全情况下再考量有效性，临床开发时间就会比较长。

另外，自身免疫性疾病临床I期要用健康人做，肿瘤直接上病人，相当于省了一个临床。还有就是肿瘤领域做完II期有条件批准的可能性大，而在自免领域这种机会少，临床开发时间长。

久友：自身免疫性疾病虽然市场很大，但已经有修美乐这样的“药王”和多个卖出几十亿美金的重磅药，对新的创业公司来说，机会在哪儿？

李自强：（自身免疫性疾病有100多种）这个领域除了银屑病治疗效果比较好，其他很多疾病治疗效果是很不好的，未被满足临床需求很大。尤其中国随着居民生活水平提高，慢性病重视程度提升，临床诊疗的完善，医保的完善，自身免疫性疾病的系统性治疗肯定会成为一个很大的趋势。

看慢性病的发展，典型的例子是糖尿病，90年代初，中国没几个人知道糖尿病，到了2013年左右，偏僻的小乡村都有人检测糖尿病，能得到很好的治疗。同样类风关或者强直性脊椎炎这样的疾病，重视程度也会越来越高，这些疾病严重影响了生活品质，甚至到一定程度会造成丧失劳动力或残疾，把这些病人照顾好我觉得非常重要。

临床用药上，自身免疫性疾病现在很多还是比较老的药，像药王修美乐21世纪初上市到现在还卖得很好。过去二十多年，IL-17A靶点药在治疗银屑病这个适应症上有重大突破，以前的药治疗效果可能到30%，这个靶点药有效性超过80%，尤其现在IL-17A和IL-17F双靶点药，有效性超过90%，具有压倒性的优势。还有一个IL-4受体拮抗剂在特应性皮炎上也取了比较大的进步，这个药用在哮喘，也有一个很大的改善作用。小分子领域，JAK抑制剂也有很大突破，在特应性皮炎和银屑病上效果都非常好。但在类风关等其他更多自免疫性疾病领域，并没有出现重大突破的靶向药物，说明需要更多更好的药物来治疗各种自身免疫疾病。比如，目前治疗类风关的托珠单抗有效性也才30%，真正大部分的病人还没有被治好。

久友：谢谢李总，期待伟德杰生物在自身免疫性疾病领域做出更多有利于患者实际临床需求的产品。