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斯微生物：用肿瘤疫苗叩开国内mRNA疗法之门
2019-12-09
斯微生物起于国内mRNA疗法领域无人问津的微时。公司第一款个性化肿瘤疫苗SW-Neo-Vac-1，首先以胃癌、食管癌和肠癌这类中国高发的瘤种为主要的适应症，已经在3家医院开展了研究者发起的临床研究，2020年将正式向国家药监局申报IND。
在广义的基因治疗场域中，mRNA疗法是近年来才备受关注、快速崛起的热门。随着2018年底，美国专注于mRNA疗法的生物技术公司Moderna完成了6亿美元IPO，这一创记录的数额彻底点燃了整个mRNA领域从融资到合作的全面爆发。
相较于病毒载体替代疗法和RNAi，mRNA领域还没有产品上市，被寄予了相当高期待的同时，其每一进度也备受业界关注与探讨。当这一热度逐渐传到中国，本土创新企业又会如何追逐mRNA疗法的风潮？
2016年正式成立的斯微生物，事实上起于国内这个领域无人问津的微时。3位海归创始人李航文、唐定国、沈海法结合了各自在肿瘤疫苗、miRNA和递送系统的丰富经验，凭借独特的递送系统，搭建起mRNA产品开发整合平台，并以个性化肿瘤疫苗作为耕耘领域的第一块敲门砖。
制造“双层”的递送系统
mRNA领域的发展其实借鉴了RNAi很多经验。领域的共通性，意味着在mRNA疗法开发中，递送系统也是竞争的门槛与关键。
斯微生物的联合创始人之一沈海法教授一直专注于递送系统的研究，他在美国的实验室是纳米递送领域获政府资助最多的实验室之一。
2011年，沈海法已经在斯微生物另一位创始人李航文的推荐下，开始开发mRNA肿瘤疫苗与Core-Shell 递送系统。到2015年时，该项目动物实验体现出比较好的结果。良好的结果与对递送系统的信心是促成斯微创立的强大动力。
而斯微成立第一年，主要的工作就是与康奈尔大学休斯顿卫理公会医院协商，获得沈海法发明的这项mRNA递送技术相关专利的全球独家授权。
据斯微生物创始人、董事长兼CEO李航文介绍，除了来源可靠，Core-Shell递送平台本身在开发疫苗方面具备独特的优势，已有数据证实Core-Shell递送系统对树突状细胞（DC细胞）的亲和性比较高，而DC细胞具备最好的递呈能力，能更好发挥出疫苗的效果。
另外，利用Core-Shell递送系统完成的疫苗具备比较新颖的结构。通常的纳米脂质体递送系统，是直接用脂质体包裹mRNA，形成单层的LNP颗粒结构。而Core-Shell递送系统，顾名思义，首先利用高分子材料形成一个内核包裹mRNA，外层再包裹脂质体，形成双层的结构。
李航文
李航文表示，双层结构具备的优势主要体现在3个方面：第一，里层的mRNA包裹得更为严密，LNP颗粒在发挥功用的过程中需进入内吞小体，内吞小体很复杂，自噬、溶酶都有可能导致颗粒破裂，双层有更结实的结构；第二，双层结构有电荷调节，解离的过程较为缓慢，可以达成缓释的效果；第三，纳米脂质体递送领域竞争非常激烈，传统递送颗粒均为单层结构，FDA辅料单上可用的脂质体材料固定为几种，所以专利纠纷很多，而Core-Shell作为新一代递送系统，可以规避掉很多专利纠纷。
个性化肿瘤疫苗切入
在mRNA众多开发方向中，斯微选择以个性化肿瘤疫苗切入。
mRNA类疫苗是利用修饰过的mRNA在树突状细胞中直接表达翻译抗原决定簇，再由树突细胞将抗原递层给T细胞，从而激活活化的B细胞和T细胞，使机体产生免疫应答。
可以说疫苗是mRNA疗法开发中一个普遍的趋势，全球很多相关领域的公司都在开发疫苗类产品。如领域中头部公司Moderna、BioNTech、CureVac均从mRNA疫苗入手，包括肿瘤与传染病的疫苗。
对此，李航文表示，之所以疫苗成为mRNA领域一个比较好的切入点，依然是从RNAi开发历程中吸取的经验。如果mRNA药物用静脉递送的话，会在肝脏蓄积，想要发挥作用就需要更大剂量，所以这类药的窗口期都很短。这方面导致的安全性问题是过去一些siRNA药物失败的重要原因之一。而疫苗是通过皮下给药，相对安全，且疫苗主要发挥“点火”作用，在于激发免疫系统，所以不需要做出严格的效应剂量比。因此，对于药企而言，无论从费用还是前景的角度去看，mRNA疫苗都是风险较小、回报较高的选择，mRNA领域最早上市的产品就有可能是个性化的肿瘤疫苗。
“公司三位创始人都有肿瘤学的背景，对肿瘤疫苗非常感兴趣。过去肿瘤疫苗没有特别成功的案例，除了安进的Provenge和古巴疫苗。但2012年neoantigen（肿瘤新生抗原）概念提出，这是人类历史上第一个肿瘤特异的抗原，业界都希望看到这个领域的成果。正因此，斯微也选择投入针对neoantigen的mRNA肿瘤疫苗开发中。”李航文说。
谈到从个性化而非通用型疫苗入手，李航文则解释，虽然一般而言，个性化肿瘤疫苗的市场价值没有通用型的大，但随着基因治疗的兴起，个性化产品市场价值有所增长，个性化实体肿瘤疫苗未来有可能出现爆款。而业界观念的改变以及投入的增长，也会使原来个性化疫苗与通用型存在差距之处很快得到弥补。相较通用型产品，个性化肿瘤疫苗对CMC和临床规模扩大要求没那么严格，开发的速度也会更快。考虑到东亚人种在免疫治疗上与欧美人种有不可忽略的差异，在个性化肿瘤疫苗中更甚……
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